No começo, Sly Cooper e Bentley tentam abrir o Cooper Vault em Kaine Island, com a ajuda de Murray, Penelope, Guru, Dimitri e Panda King. Infelizmente, eles são interceptados por Dr. M, o malvado primata proprietário da ilha. Sly e Bentley escapam, mas um monstro mutante agarra Sly. Durante essa cena, a vida de Sly passa por seus olhos e o jogo se move para trás no passado. É explicado que Sly tinha vindo para abrir o Cooper Vault, escondido na Ilha Kaine de um dos colegas de seu pai. O cofre contém a riqueza acumulada do Clã Cooper construída ao longo de milhares de anos. Doctor M. havia construído uma fortaleza na ilha em uma tentativa de achar a riqueza escondida no cofre. Sly percebeu que precisava de uma quadrilha de ladrões de mestre, a fim de passar de segurança extensa Dr. M., ele precisava de volta da Cooper Gang em ação.
Murray havia deixado a equipe devido a lesão de Bentley na perna, mas Sly e Bentley vão para Veneza, Itália para enfrentar Octavio chefe da máfia e lá foi onde Murray foi visto recentemente. Sly vai para dentro de uma estação policial onde Dimitri está preso e diz que irá ajudar a levá-los até onde Murray está, e Sly concorda em procurar Murray com Dimitri e vai pegar as chaves da prisão que estão com Carmelita Fox para soltá-lo da cela. Depois de ser perseguido ao redor de Veneza por Carmelita, ele encontra Murray mais uma vez, que o ajuda a escapar. Ele diz a Sly que se mudou para a Austrália para treinar com uma figura de paz conhecida como o Guru, a fim de se tornar mais pacífico. Murray recusa a voltar para o grupo até que ele cumpra a tarefa que o Guru lhe deu, para esperar até que os canais estejam limpos, forçando Sly e Bentley para acabar com Octavio que foi poluindo os canais como a parte de um esquema para ameaçar a cidade de gostar de ópera novamente. Depois de reunir alguns planos eles acabam com a poluição das águas trazendo Octavio de volta, mas ele fere Bentley tornando Murray tão louco que ele abandona o treinamento e batalha com Octavio, derrotando-o. Octavio é preso, e Murray retorna à equipe.
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